基于人(ren)類血管緊張素轉換酶2（ACE2）的訂書肽可在體外有效抑制SARS-CoV-2感(gan)染

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Francesca Curreli1, Sofia M B Victor1, Xiaohe Tong2, Christopher D. Hillyer3, Asim K Debnath1*

1 Laboratory of Molecular Modeling & Drug Design, Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, 310 E 67th Street, New York, NY 10065, USA

2 CPC Scientific, Inc., 160 E Tasman Dr. Suite 200, San Jose, CA 95134, USA

3 Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, 310 E 67th Street, New York, NY 10065, USA

摘要

人(ren)血管(guan)緊張素轉換酶2 (ACE2)是(shi)SARS-CoV-2進入(ru)宿主細胞(bao)并啟動(dong)感染過程(cheng)的(de)(de)主要受(shou)體，因此，基(ji)于(yu)ACE2的(de)(de)關鍵結(jie)(jie)合(he)位點(dian)進行藥物分子(zi)的(de)(de)設計是(shi)非(fei)常(chang)明智(zhi)的(de)(de)，該(gai)位點(dian)為約30個氨基(ji)酸殘基(ji)組成(cheng)的(de)(de)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)結(jie)(jie)構，中(zhong)間還包含(han)一個扭結(jie)(jie)。小肽在溶液中(zhong)極易失(shi)去(qu)其螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)構象(xiang)，而依靠螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)構象(xiang)與SARS-CoV-2 RBD結(jie)(jie)合(he)的(de)(de)能力(li)(li)也就隨之失(shi)去(qu)。本(ben)文報道了基(ji)于(yu)該(gai)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)結(jie)(jie)構設計的(de)(de)四(si)種釘書肽，后(hou)者有(you)(you)望與SARS-CoV-2有(you)(you)較(jiao)高(gao)的(de)(de)親和作(zuo)用力(li)(li)，從而抑制(zhi)病毒與ACE2受(shou)體結(jie)(jie)合(he)，*終中(zhong)斷感染過程(cheng)。所有(you)(you)的(de)(de)釘書肽均有(you)(you)較(jiao)高(gao)的(de)(de)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)含(han)量(50-94%的(de)(de)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)度)，而作(zuo)為對照的(de)(de)線(xian)性(xing)肽NYBSP-C幾乎無螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)度(19%)。本(ben)文還利用基(ji)于(yu)假病毒單周期感染試(shi)驗，評價(jia)了這(zhe)四(si)條(tiao)訂書肽在HT1080和人肺(fei)細胞(bao)A549中(zhong)的(de)(de)抗病毒活性(xing)，其中(zhong)有(you)(you)三(san)條(tiao)在HT1080細胞(bao)系(IC50: 1.9~4.1)和A549系細胞(IC50: 2.2~2.8)中均有較好的抗病毒活性。值得注意的是，螺旋度*小的釘書肽NYBSP-3在上述兩種細胞系中抗病毒活性也*低。*近報道的線性肽NYBSP-C和SBP1與SARS-CoV-2的KD值為~47nM，無抗病毒(du)(du)活性。*重要(yao)是，上(shang)述釘(ding)書肽即使(shi)在(zai)測(ce)試的*高(gao)劑量下，均無明顯的細(xi)胞毒(du)(du)性。本文還測(ce)定(ding)了活性*高(gao)訂書肽之一(yi)NYBSP-4的酶解穩定(ding)性，其在(zai)人血漿中的半衰期（T1/2）大于(yu)289 min。