漫(man)談非注射多肽給藥系統(tong)

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多(duo)(duo)肽(tai)(tai)作為(wei)藥(yao)物(wu)(wu)在臨床應(ying)(ying)用(yong)上(shang)具有非常重(zhong)要的(de)(de)作用(yong)，多(duo)(duo)肽(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)市場也(ye)不斷擴大(da)。近年來(lai)，多(duo)(duo)肽(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)開發越來(lai)越受到(dao)重(zhong)視(shi)，相(xiang)應(ying)(ying)的(de)(de)制劑學(xue)研究也(ye)日益(yi)受到(dao)重(zhong)視(shi)。然而，多(duo)(duo)肽(tai)(tai)的(de)(de)物(wu)(wu)理化學(xue)性質(zhi)使多(duo)(duo)肽(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)應(ying)(ying)用(yong)成(cheng)為(wei)挑戰。多(duo)(duo)肽(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)穩定性差(cha)，對(dui)環境的(de)(de)敏感度高，在生物(wu)(wu)體內易失活、易被酶降解；分子量(liang)大(da)，脂溶性差(cha)，難以透過生物(wu)(wu)膜，一般(ban)只能注(zhu)射給(gei)藥(yao)，但注(zhu)射給(gei)藥(yao)給(gei)患(huan)者帶來(lai)了極大(da)的(de)(de)痛苦和(he)不便[1]。隨(sui)著研究的不斷深入，目前多肽類(lei)藥物(wu)能通過多種不同的非侵入方(fang)式(shi)進行給藥，如口服、肺部、鼻(bi)腔(qiang)、經(jing)皮等(deng)方(fang)式(shi)，每(mei)種途(tu)徑(jing)都有自己的優缺點，如表1。

口服(fu)是(shi)*受(shou)歡迎的(de)(de)給(gei)**式，但多肽藥物容易被酶解；胃腸道各區域不同的(de)(de)pH值(zhi)也會(hui)使多肽藥物失活[1-2]，因(yin)此(ci)一(yi)般(ban)情況(kuang)下(xia)大(da)多(duo)數(shu)多(duo)肽藥(yao)物無法通過口(kou)服(fu)吸收。許多(duo)研究表明吸收促進劑、多(duo)肽藥(yao)物的化學修(xiu)飾、載體[3]等方法(fa)能提(ti)高多肽藥物的口服生物利用度。

2019年3月諾(nuo)(nuo)和諾(nuo)(nuo)德宣布向FDA提交了口服索(suo)馬魯肽的兩項新(xin)藥上市申請（NDA）。索馬魯肽是一種GLP-1類似物，能采用口服給藥是(shi)由于(yu)其使用了Eligen技術。而(er)Eligen技(ji)術就是(shi)基(ji)于各種吸收(shou)(shou)促進(jin)劑(ji)(ji)的大分(fen)子遞送技(ji)術，技(ji)術的關(guan)鍵(jian)在于吸收(shou)(shou)促進(jin)劑(ji)(ji)的設計和開發(fa)。口服索馬魯(lu)肽中使用的吸收(shou)(shou)促進(jin)劑(ji)(ji)是(shi)SNAC（8-(2-羥基(ji)苯(ben)甲酰胺(an)基(ji))辛酸鈉(na)）[4]。

圖1  基于納米載體的多肽藥物口服遞送

肺(fei)部(bu)給藥是多肽類藥物一(yi)種良好的(de)非注(zhu)射給藥途徑。肺(fei)的(de)可吸收(shou)表面積有140m2，肺泡(pao)膜比毛細血(xue)管壁(bi)還薄，血(xue)流(liu)量高，蛋白(bai)酶活性低，這有利于藥物的吸(xi)收[1,5]。這種途徑的主(zhu)要(yao)優點是患者易于(yu)給藥(yao)，具有高吸(xi)收率和高生物(wu)利用率，快速起效，避(bi)免與(yu)口(kou)服給藥(yao)相關的首過效應問題。

多肽類藥(yao)物的(de)鼻(bi)腔給藥(yao)十分具有吸引力。鼻(bi)粘膜上(shang)眾多的(de)絨毛(mao)大(da)大(da)增加了吸收(shou)表面積，豐富的(de)血管能保(bao)證藥(yao)物的(de)快速吸收(shou)[1,5]。鼻腔給(gei)藥(yao)不僅(jin)具(ju)有與口服(fu)給(gei)藥(yao)相(xiang)似的簡便性(xing)，還(huan)避(bi)免了首(shou)過(guo)效(xiao)應等口服(fu)給(gei)藥(yao)存在的問題。

透(tou)皮藥物遞送（TDD）能(neng)提(ti)供穩定的血藥(yao)濃度(du)，特別(bie)是對(dui)于半衰期短(duan)的藥(yao)物(wu)，能(neng)降低全身(shen)副(fu)作(zuo)用(yong)，避免首過效應；減少給藥(yao)頻率，改善患者依從性[6]。但是(shi)皮膚(fu)角質(zhi)層(ceng)對大多(duo)數(shu)分(fen)子(zi)(zi)，尤其是(shi)大分(fen)子(zi)(zi)如多(duo)肽(tai)類(lei)藥物(wu)(wu)有(you)天(tian)然的(de)(de)屏障作用。為(wei)了提高多(duo)肽(tai)類(lei)藥物(wu)(wu)的(de)(de)滲透，往往添加(jia)透皮促滲劑以提高藥物(wu)(wu)的(de)(de)吸收。用于透皮遞送的(de)(de)其他技術還包括微針、超聲促滲和離子(zi)(zi)電導入(ru)等[7]，這些技術(shu)極大地(di)增強了多肽類藥(yao)物的生(sheng)物利用度。

由于制藥(yao)技術(shu)的(de)(de)(de)(de)不(bu)斷(duan)(duan)發展、更新以(yi)及人們對大分子物(wu)質認識(shi)的(de)(de)(de)(de)不(bu)斷(duan)(duan)加深，相(xiang)對于其他的(de)(de)(de)(de)給藥(yao)途徑，多肽類藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)口服、經鼻(bi)、經肺(fei)、經皮(pi)給藥(yao)途徑更具可行性(xing)(xing)(xing)和商業(ye)價值。隨著(zhu)患者對依從性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)要求不(bu)斷(duan)(duan)提高，多肽藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)遞送方式會越(yue)來(lai)越(yue)轉(zhuan)變(bian)為(wei)接受度更高的(de)(de)(de)(de)非(fei)侵入性(xing)(xing)(xing)遞送方式。

表1  多肽藥物(wu)非(fei)注射給藥制(zhi)劑技術及(ji)其(qi)優缺點(dian)

參考文獻：

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